CICLOFOSFAMIDE ad uso Veterinario

Classe terapeutica:

agente antineoplastico, immunosoppressore

Può essere prescritto dai veterinari per:

Linfomi
Leucemia
Carcinomi
Sarcomi
Pemfigo
Artrite reumatoide
Uretrite proliferativa

Specie:

cani, gatti e ovini

FDA: non esistono prodotti veterinari in commercio

È un profarmaco antineoplastico con proprietà alchilanti, efficace nel trattamento di linfomi, mielomi, sarcomi e tumori.

Meccanismo d’azione

La ciclofosfamide è un profarmaco antineoplastico che è convertito nel fegato in metaboliti attivi dotati di proprietà alchilanti, i quali risultano responsabili sia dell’attività terapeutica sia della tossicità del farmaco ed agiscono quindi come agenti alchilanti che interferiscono con la replicazione del DNA, trascrizione dell'RNA e la replica, e in ultima analisi, interrompendo la funzione degli acidi nucleici. L’entità dell’alchilazione del DNA è in funzione della dose somministrata.

Le proprietà citotossiche di questo farmaco sono migliorate grazie all'attività fosforilante che possiede.

La ciclofosfamide ha evidenziato attività da immunosoppressore è stata evidenziata la diminuzione sia di globuli bianchi che di anticorpi.

VETERINARIA

Cani e Gatti

In medicina veterinaria è utilizzato principalmente su animali di piccola taglia, come cani e gatti in associazione ad altri agenti per la cura di linfomi, leucemie, carcinomi, sarcomi (agente antineoplastico), pemfigo, artrite reumatoide e uretrite proliferativa (immunosoppressore).

Farmacocinetica

Si presume che il farmaco agisca in modo simile agli esseri umani, ossia che dopo la somministrazione orale è ben assorbito ed il picco di concentrazione plasmatica compare circa 1 ora dopo la somministrazione. La ciclofosfamide si distribuisce in tutto l’organismo, attraversa la barriera ematoencefalica, viene escreta nel latte materno e con probabilmente attraversa la membrana placentare.

La principale via di eliminazione è quella epatica e il 20% del farmaco compare nelle urine in forma immodificata.

Per l’attivazione la ciclofosfamide richiede biotrasformazione metabolica, dal quale sono prodotti i principali metaboliti farmacologicamente attivi e l’emivita di questi composti dipende dalla loro velocità di formazione. Il 12-24% di ciclofosfamide si lega alle proteine plasmidiche, mentre i metaboliti alchilanti si legano circa per il 50-60%. La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono escreti per il 95% nelle urine entro 48 ore dalla somministrazione.

Effetti collaterali

mielosoppressione
gastroenterocolite (anoressia, nausea, vomito, diarrea)
alopecia (soprattutto in animali il cui pelo continua ad allungarsi)
cistite emorragica

I principali effetti da mielosoppressore hanno un primo effetto sui globuli bianchi, anche se può influenzare la produzione di piastrine ed eritrociti. Il livello più basso di globuli bianchi si verifica tra i 7-14 giorni dopo la somministrazione e può richiedere fino a 4 settimane per il recupero.

La cistite emorragica indotta da ciclofosfamide si pensa possa essere causata dal metabolita acroleina e fino al 30% dei cani che ricevere ciclofosfamide per più di 2 mesi può sviluppare questo problema.

Nei gatti, la cistite indotta da ciclofosfamide (CIC) è piuttosto rara e i primi segni posso presentarsi come ematuria e disuria. La cistite batterica non è rara in pazienti immunodepressi, quindi tale infezione deve essere esclusa effettuando la coltura delle urine. Si ritiene che l’incidenza di CIC possa essere minimizzata aumentando la produzione di urina. Per il trattamento di CIC si raccomanda la sospensione di ciclofosfamide, furosemide e corticosteroidi.

Altri effetti collaterali che si possono notare con la terapia CTX includono infiltrati polmonari e fibrosi, depressione, immunosoppressione con iponatriemia e la leucemia.

Nel recupero di cani con anemia emolitica immunomediata si dovrebbe diminuire lentamente il farmaco nell’arco di alcuni mesi e mantenere monitorata la situazione per evidenziare un’eventuale ricaduta.

Non è stato definito un uso sicuro di ciclofosfamide in gravidanza e risulta potenzialmente teratogeno ed embriotossico. In esemplari maschi la ciclofosfamide può indurre sterilità (talvolta temporanea). La ciclofosfamide viene escreta con il latte materno e l’allattamento è sconsigliato per le madri che stanno assumendo tale farmaco.

Precauzioni

Deve essere utilizzato con cautela, tuttavia in pazienti con leucopenia, trombocitopenia, precedente radioterapia, con funzionalità epatica o renale alterata, o in coloro per i quali l’immunosoppressione può essere pericolosa (ad esempio, pazienti infetti). I pazienti che sviluppano mielosoppressione dovrebbero avere dosi successive ritardate fino a quando si verifica un adeguato recupero.

Interazioni con altri farmaci

Allopurinolo: può aumentare la mielosoppressione causata da ciclofosfamide
Farmaci cardiotossici: attenzione quando si utilizza la ciclofosfamide con altri agenti cardiotossici, potrebbe verificarsi un cardiotossicità
Cloramfenicolo: può inibire il metabolismo della ciclofosfamide
Imipramina: può inibire il metabolismo della ciclofosfamide
Fenobarbital (o altri barbiturici): somministrato cronicamente può aumentare il tasso di metabolismo della ciclofosfamide attiva i metaboliti mediante l’induzione degli enzimi microsomiali e aumenta la probabilità di sviluppo di tossicità
Fenotiazina: può inibire il metabolismo della ciclofosfamide
Ioduro di potassio: può inibire il metabolismo della ciclofosfamide
Succinilcolina: il metabolismo può essere rallentato con conseguente prolungamento degli effetti, come ciclofosfamide può diminuire i livelli di pseudocolinesterasi in circolazione
Diuretici diazidici: possono aumentare la mielosoppressione causata dalla ciclofosfamide
Vitamina A: può inibire il metabolismo della ciclofosfamide

Overdose

Per i cani la dose letale segnalata è di 40 mg/kg, per via endovenosa. Lo svuotamento dell’intestino ed un eventuale ricovero potrebbero essere le soluzioni ad una somministrazione di sovradosaggio per via orale.

Dosaggi

Nelle compresse orali, il principio attivo è contenuto all’interno di una compressa circondata da un’altra compressa di materiale inerte. Il dosaggio preciso potrebbe essere difficile per via della suddivisione e schiacciamento delle compresse. Quando il dosaggio è indirizzata a cani e gatti di taglia piccola, le farmacie potrebbero essere in grado di produrre compresse orali da meno di 25 mg di principio attivo.

Cani

Per le malattie neoplastiche suscettibili:

50 mg/m2, per via orale, 4 giorni/settimana, oppure una dose singola di 250 mg/m2, per via orale, una volta ogni 3 settimane; per via endovenosa il range di dosaggio è di 100-300 mg/m2 a settimana, dipende dal protocollo utilizzato

Come immunosoppressore:

Per terapia aggiuntiva per l'anemia emolitica immunomediata (probabilmente dovrebbe essere riservata ai cani con emolisi intravascolare fulminante, autoagglutinazione o quelli che richiedono trasfusione ripetuta o reticolocitopenia persistente:

inizialmente 2 mg/kg/giorno, per via endovenosa o per via orale, per 4 giorni; nessun trattamento per 3 giorni e ripetere il ciclo
per la trombocitopenia immune-mediata:

Se la terapia con i corticosteroidi è inefficace, si può usare vincristina, azatioprina o ciclofosfamide.

Dose CTX:

50 mg/m2, per via orale, una volta al giorno, per 3-4 giorni/settimana. Si può dare le dosi iniziali per via endovenosa. Diminuire la dose se esiste insufficienza renale o epatica. Dopo 1 - 4 settimane, diminuire la dose e interrompere se dopo la conta piastrinica è > 100.000/microlitro. Possono verificarsi gravi emorragie secondarie da trombocitopenia a cistite emorragica; usare con cautela.
Per l’artrite reumatoide:

In aggiunta ai glucocorticoidi (predniso(lo)ne); dare CTX per via orale, una volta al giorno, in mattinata, per 4 giorni consecutivi ogni settimana, in quantità di:

▫ 2,5 mg/kg se il peso è <10 kg

▫ 2 mg/kg se il peso è 10-35 kg

▫ 1,5 mg/kg se il peso è >35 kg.

Interruzione: 1 mese dopo la remissione dell'infiammazione sinoviale (determinata dal contatto articolare), dopo 4 mesi di trattamento o se si sviluppa cistite emorragica. Se si sviluppa la cistite, passare all'azatioprina.
per le polimiositi:

In combinazione con steroidi, se gli steroidi da soli sono inefficaci:

1 mg/kg, per via orale, una volta al giorno per 4 giorni, poi niente per 3 giorni. Diminuire la dose concomitante di prednisone a 1 mg/kg/die
per poliartriti:

in molti casi il trattamento iniziale è quello di tentare l'immunosoppressione con alte dosi di corticosteroidi (prednisolone at 2-4 mg/kg in una dose quotidiana divisa per 2 settimane e poi gradualmente ridotta nelle successive 4-8 settimane); mantenere la terapia per aiutare a prevenire le ricadute. Se si verificano recidive o la risposta al prednisolone è scarsa, aggiungere ciclofosfamide somministrata giornalmente per via orale, alla dose di

▫ 1,5 mg/kg per i cani oltre i 30 kg

▫ 2 mg/kg per i cani da 15-30 kg

▫ 2,5 mg/kg per i cani sotto i 15 kg

Somministrare ciclofosfamide per 4 giorni consecutivi, ogni settimana, il più vicino possibile al regime di dosaggio sopra indicato, in modo che le compresse non possano essere divise. Prednisolone orale somministrato anche ogni giorno a 0,25-0,5 mg/kg. Continuare il trattamento per 2-4 mesi, ma non trattare con ciclofosfamide per più di 4 mesi, a causa della tossicità alla vescica. Effettuare il test dell'urina settimanalmente per il sangue, fermarsi se viene rilevato sangue scoperto. Monitorare CBC ogni 7-14 giorni; se la conta dei bianchi scende al di sotto di 6.000/mm3 o il conteggio delle piastrine è <125.000/mm3 ridurre il dosaggio di 1/4; se la conta dei bianchi scende al di sotto di 4.000/mm3 o il conteggio delle piastrine è <100.000/mm3, sospendere il farmaco per 2 settimane e riprendere a 1/2 della dose precedente. Se si verificassero delle ricadute o la risposta è ancora scarsa, si può aggiungere levamisolo (5-7 mg/kg, per via orale, a giorni alterni, dose massima di 150 mg). L'obiettivo è interrompere la terapia in 3-6 mesi.
Come agente immunosoppressivo alternativo per la glomerulonefrite:

2,2 mg/kg, per via orale, ogni 24 ore, per 4 giorni, sospendere per 3 giorni e poi ripetere

Gatti

Per malattie neoplastiche suscettibili:

per il carcinoma mammario avanzato:

▫ doxorubicina:

30 mg/m2, per vie endovenosa, ogni 3 settimane, fino a 4-8 trattamenti.

▫ ciclofosfamide:

100 mg/m2, per via orale, una volta al giorno, una volta al giorno nei giorni 3, 4, 5 e 6 dopo la doxorubicina

Come immunosoppressore:

somministrare 2,5 mg/kg, una volta al giorno, per via orale, per 4 giorni consecutivi su 7 per un massimo di 3 settimane
per l’anemia emolitica immunomediata:

50 mg/m2 per 4 giorni consecutivi a settimana. Può essere un eccesso di trattamento; efficacia non provata.
per le artriti reumatoidi:

In combinazione con un glucocorticoide (predniso (lo) ne); somministrare CTX, per via orale, una volta al giorno, in mattinata, per 4 giorni consecutivi alla settimana a 2,5 mg/kg. Sospendere 1 mese dopo la remissione dell'infiammazione sinoviale (determinata dal colpetto articolare), dopo 4 mesi di trattamento o se si sviluppa cistite emorragica. Se si sviluppa la cistite, passare all'azatioprina.
Per rallentare la progressione della FIP:

2-4 mg/kg, per via orale, 4 volte a settimana

Ovini

Come agente chimico per la tosatura:

25 mg/kg, per via orale, una sola volta

Caratteristiche chimico-fisiche

Polvere cristallina, sottile bianca. Solubile in acqua (1:25), molto solubile in alcool(1:1), poco solubile in etere. Il pH di una soluzione acquosa al 2% è compreso tra 4 e 6.

p.f. = 49,5-53°C

La sostanza liquefa dopo aver perduto l’acqua di cristallizzazione.

Donald C. Plumb, Pharm.D. - Plumb’s Veterinary Drug Handbook – Sesta edizione - Blackwell Publishing

Medicamenta - Società Cooperativa Farmaceutica - Milano